L'antidoto all'invecchiamento? Ruolo critico di HKDC1 nel mantenimento della giovinezza cellulare

I ricercatori dell'Università di Osaka hanno identificato una proteina chiamata HKDC1 che è essenziale per il mantenimento di due strutture cellulari, mitocondri e lisosomi, prevenendo così la senescenza cellulare.

Proprio come gli organi sani sono essenziali per il nostro benessere, gli organelli sani sono essenziali per il corretto funzionamento delle cellule. Queste strutture subcellulari svolgono funzioni specifiche all'interno della cellula, ad esempio, i mitocondri forniscono energia alla cellula e i lisosomi mantengono la cellula in ordine.

Una svolta nella comprensione della manutenzione degli organelli

Sebbene il danno a questi due organelli sia stato collegato all’invecchiamento, alla senescenza cellulare e a molte malattie, la regolazione e il mantenimento di questi organelli sono rimasti poco compresi. Ora, i ricercatori dell’Università di Osaka hanno identificato una proteina, HKDC1, che svolge un ruolo chiave nel mantenimento di questi due organelli e quindi agisce per prevenire l’invecchiamento cellulare.

Esistono prove che una proteina chiamata TFEB è coinvolta nel mantenimento della funzione di entrambi gli organelli, ma non sono stati identificati i bersagli per questa proteina. Confrontando tutti i geni di una cellula che sono attivi in ​​determinate condizioni e utilizzando un metodo chiamato immunoprecipitazione della cromatina, che può identificare DNA Contro le proteine, il team è stato il primo a dimostrare che il gene che codifica per HKDC1 è un bersaglio diretto di TFEB e che HKDC1 viene sovraregolato in condizioni di stress mitocondriale o lisosomiale.

Panoramica: Sia lo stress mitocondriale che quello lisosomiale inducono la traslocazione nucleare di TFEB, seguita da un aumento dell'espressione di HKDC1. HKDC1 stabilizza PINK1 attraverso l'interazione con TOM70, facilitando così la mitofagia PINK1/Parkin-dipendente. Inoltre, le proteine ​​HKDC1 e VDAC con cui interagisce sono importanti per riparare i lisosomi danneggiati e per mantenere la comunicazione tra mitocondri e lisosomi. HKDC1 previene la senescenza cellulare indotta dal danno al DNA mantenendo l'omeostasi mitocondriale e lisosomiale. Fonte immagine: 2024 Cui et al., HKDC1, un bersaglio di TFEB, è essenziale per il mantenimento dell'omeostasi mitocondriale e lisosomiale, prevenendo la senescenza cellulare. Con le persone

Meccanismi di protezione mitocondriale

Un modo per proteggere i mitocondri dai danni è attraverso il processo di mitofagia, che è la rimozione controllata dei mitocondri danneggiati. Esistono diversi percorsi mitofagici, i più ben caratterizzati dei quali dipendono da proteine ​​chiamate PINK1 e Parkin.

“Abbiamo osservato che HKDC1 co-localizza con una proteina chiamata TOM20, che si trova nella membrana mitocondriale esterna”, spiega l’autore principale Mengying Cui, “e attraverso i nostri esperimenti, abbiamo scoperto che HKDC1 e la sua interazione con TOM20 sono fondamentali per attenuando la mitofagia PINK1/Parkin-dipendente”.

Ruolo di HKDC1 nella riparazione lisosomiale

Quindi, in poche parole, HKDC1 viene introdotto da TFEB per aiutare a sbarazzarsi dei rifiuti mitocondriali. Ma che dire dei lisosomi? Bene, anche TFEB e KHDC1 sono i principali attori qui. È stato dimostrato che la riduzione di HKDC1 nella cellula interferisce con la riparazione lisosomiale, suggerendo che HKDC1 e TFEB aiutano i lisosomi a riprendersi dai danni.

“HKDC1 è localizzato nei mitocondri, giusto?” “Bene, anche questo sembra essere cruciale per il processo di riparazione lisosomiale”, spiega il ricercatore capo Shuhei Nakamura. “Vedi, i lisosomi e i mitocondri comunicano tra loro tramite proteine ​​chiamate VDAC. Nello specifico, HKDC1 è responsabile dell'interazione con i VDAC; Questa proteina è essenziale per la comunicazione tra mitocondri e lisosomi e quindi per la riparazione lisosomiale.

Potenziali effetti terapeutici

Queste due diverse funzioni di HKDC1, con ruoli chiave sia nel lisosoma che nei mitocondri, aiutano a prevenire la senescenza cellulare mantenendo contemporaneamente la stabilità di questi due organelli. Poiché la disfunzione di questi organelli è associata all’invecchiamento e alle malattie legate all’età, questa scoperta apre nuovi orizzonti per approcci terapeutici per queste malattie.

Riferimento: “HKDC1, un bersaglio di TFEB, è essenziale per il mantenimento dell'omeostasi mitocondriale e lisosomiale e per prevenire la senescenza cellulare” Con le persone.
doi: 10.1073/pnas.2306454120

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