Infrangere le regole: scoprire un importante percorso molecolare per il controllo dell'invecchiamento

La ricerca sulla specie di nematodi C. elegans ha dimostrato che i disturbi nel trasferimento dell'RNA tra cellule attraverso tessuti diversi possono portare a una durata di vita ridotta.

Le cellule di tessuti diversi interagiscono condividendo RNA Molecole. Uno studio condotto da scienziati dell'Università statale di Campinas (UNICAMP) in Brasile, utilizzando i nematodi Classificare Caenorhabditis elegans ha scoperto che i disturbi in questo metodo di comunicazione possono portare ad una riduzione della durata della vita dell'organismo. Lo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista Il gene. I risultati contribuiscono a una migliore comprensione del processo di invecchiamento e delle malattie associate.

“Precedenti ricerche hanno dimostrato che alcuni tipi di RNA possono essere trasferiti da cellula a cellula, attraverso la comunicazione tra tessuti, del tipo che avviene, ad esempio, con proteine ​​e metaboliti. Si tratta di un meccanismo di segnalazione tra organi o cellule vicine. Fa parte [of the physiopathology] ha affermato Marcelo Mori, autore corrispondente dell'articolo e professore presso l'Istituto di Biologia (IB-UNICAMP). “Ciò che non era chiaro e che ora siamo riusciti a dimostrare è che i cambiamenti nel modello di questa “conversazione” tra le molecole di RNA possono influenzare l’invecchiamento”.

Lo studio è stato condotto presso il Centro di ricerca sull’obesità e sulle comorbidità (OCRC) di UNICAMP, uno dei centri di ricerca, innovazione e diffusione (RIDC) finanziati dalla FAPESP. È stato anche finanziato da un progetto in cui Mori è il ricercatore principale.

“Questo meccanismo di comunicazione deve essere ben regolato per dare all'organismo una durata di vita adeguata. Nello studio, abbiamo scoperto che se un tessuto aumenta la sua capacità di assorbire alcuni tipi di RNA dall'ambiente extracellulare, finisce per “Incidere sulla durata della vita del organismo.”

Ha aggiunto che i ricercatori hanno dimostrato che la diminuzione della durata della vita è dovuta non solo all'interruzione della comunicazione basata sull'RNA tra i tessuti dello stesso organismo, ma anche ad una maggiore capacità di assorbire l'RNA dall'ambiente – i batteri presenti nei microrganismi. , Esempio. Come spiegano nell'articolo, “I nostri dati supportano l'idea che la segnalazione sistemica dell'RNA deve essere strettamente regolata e lo squilibrio di questo processo porta a una riduzione della durata della vita. Abbiamo chiamato questo fenomeno disregolazione sistemica dell'RNA intracellulare/extracellulare”. ).”

rompere le regole

Murray ha spiegato che la decisione di indagare sul meccanismo di trasferimento dell'RNA tra cellule è stata ispirata dalla scoperta dell'interferenza dell'RNA, per la quale gli scienziati americani Andrew Fire e Craig Mello hanno vinto il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2006. Hanno iniettato l'acido a doppio filamento RNA C. elegans Per “silenziare” i geni con grande precisione. “Hanno scoperto che il meccanismo di silenziamento influenzava i geni in altri tessuti oltre ai tessuti in questione, e che veniva trasmesso alle generazioni successive”, ha detto.

La scoperta dell'interferenza dell'RNA ha chiarito i meccanismi alla base del trasferimento dell'RNA tra le cellule di un organismo e tra l'organismo e l'ambiente. Attribuiva inoltre una dottrina centrale alla biologia molecolare. Fino ad allora si pensava che le informazioni racchiuse nel codice genetico provenissero solo da… DNA All'RNA e da lì alle proteine, ma il lavoro di Fire e Craig ha rivelato che l'RNA a doppio filamento potrebbe bloccare questo flusso. L'RNA messaggero viene distrutto dall'interferenza dell'RNA, che silenzia geni specifici senza modificare la sequenza del DNA, dimostrando che l'RNA può anche svolgere una funzione regolatrice nel genoma. Sebbene il genoma umano contenga circa 30.000 geni, solo pochi vengono utilizzati in ciascuna cellula per sintetizzare le proteine. Gran parte di essi svolge un ruolo regolatore, influenzando l’espressione di altri geni.

L'equilibrio è tutto

“Volevamo capire come questo processo potrebbe interferire con importanti funzioni fisiologiche associate all'invecchiamento. In C. elegansIl trasferimento di RNA tra cellule coinvolge i cosiddetti geni SID (RNA interferenza difettosa). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Abbiamo osservato che il modello di espressione genica associato a questo percorso in tessuti specifici cambiava durante l'invecchiamento. RNA messaggero che codifica per la proteina SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA]”Ad esempio, è aumentato in alcuni tessuti e diminuito in altri”, ha detto Morey.

Per saperne di più sul ruolo dell'RNA nella segnalazione tissutale, i ricercatori hanno condotto esperimenti in cui hanno manipolato l'espressione della proteina SID-1 in linee tissutali specifiche. C. elegansCome le cellule nervose, l'intestino e i muscoli, per modificarne la funzione.

“Abbiamo scoperto che i mutanti senza funzione SID-1 sono sani quanto i vermi selvatici, mentre la sovraespressione di SID-1 nell'intestino, nei muscoli o nei neuroni riduce la durata della vita dei rispettivi vermi. Abbiamo anche scoperto che una riduzione della durata della vita è associata con sovraespressione di SID-1 nell’intestino, nei muscoli o nelle cellule nervose e nell’espressione di altre proteine ​​nella via di trasporto dell’RNA, come SID-2 e SID-5.

La disregolazione può essere alla base della distribuzione dell’RNA nei tessuti. “Per regolare la distribuzione dell’RNA nei vermi, abbiamo aumentato l’espressione di SID-1 in tessuti specifici [gut, muscles, and neurons] Si è scoperto che indirizzarlo verso un organo specifico portava ad una diminuzione della durata della vita.

“Abbiamo anche dimostrato che questo difetto nell’RNA di trasferimento porta a una perdita di funzione nel percorso che produce i microRNA”. [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. È come se il maggior numero di RNA trasferiti in questi tessuti creasse una sorta di competizione in cui a perdere è la produzione di microRNA. Ricerche precedenti avevano già dimostrato che la perdita di funzione nella produzione di microRNA portava a una diminuzione della durata della vita.

Il gruppo UNICAMP ha studiato anche il trasferimento di RNA esogeno (tra l'ambiente esterno e l'organismo). Come negli esperimenti precedenti, la diminuzione della durata della vita è associata alla sovraespressione di SID-2, che media l'assorbimento dell'RNA dall'intestino, e alla sovrapproduzione di RNA da parte dei batteri di cui si nutrono i vermi e che finiscono nei microrganismi intestinali.

“Pensiamo che i vermi possano utilizzare l'RNA esogeno per monitorare i microrganismi nell'ambiente, ma possono verificarsi effetti negativi quando i loro tessuti assorbono quantità eccessive”, ha detto Morey. “Quando abbiamo costretto i batteri in laboratorio a esprimere più dsRNA, la durata della vita dei vermi è diminuita. Un trasferimento eccessivo di RNA interferisce con l'omeostasi e la produzione di RNA endogeno, accelerando il processo di invecchiamento”.

Riferimento: “La sovraespressione specifica del tessuto dei componenti sistemici di interferenza dell'RNA limita la durata della vita in C. elegans” di Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. BragaEvandro A. D'Souza e Marcelo A. Mori, 18 novembre 2023, Il gene.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Lo studio è stato finanziato dalla Sao Paulo Research Foundation.